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Der 21-Hydroxylase-Mangel (21-OHD) ist die häufigste Ursache für die kongenitale Nebennierenhyperplasie (CAH), eine Gruppe autosomal-rezessiver Erkrankungen, bei denen die Synthese von Cortisol aus Cholesterin in der Nebennierenrinde gestört ist. Er beruht auf pathogenen Varianten im CYP21A2-Gen, die zu einer verminderten oder ausbleibenden Aktivität der 21 Hydroxylase führen und die Synthese von Cortisol und Aldosteron erheblich beeinträchtigen. Der Cortisolmangel führt über einen gestörten negativen Feedback-Mechanismus zu gesteigerter ACTH Sekretion und konsekutiver Nebennierenhyperplasie sowie Androgenexzess. Der klinische Phänotyp reicht von der klassischen, potenziell lebensbedrohlichen Form mit schwerem Enzymmangel und Salzverlust, über die „simple virilizing“-Form bis zur milderen, nicht klassischen Form mit leichtem Enzymmangel, wobei ein breites Spektrum endokrinologischer und metabolischer Störungen auftreten kann.
Die Prävalenz der klassischen Form wird auf etwa 1 : 14 000 geschätzt, was sie zu einer der häufigsten autosomal rezessiven Erkrankungen überhaupt macht. Klinisch zeigen sich bei der klassischen Form pränatale oder neonatale Manifestationen, insbesondere Virilisierung des äußeren Genitals bei 46,XX Neugeborenen sowie Symptome der Nebenniereninsuffizienz wie Dehydratation, Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Hypoglykämie, die unbehandelt lebensgefährlich sein können. Androgenexzess führt im Verlauf zu beschleunigtem Wachstum, vorzeitiger Pubarche, vorzeitigem Epiphysenschluss sowie reproduktiven Störungen im Erwachsenenalter. OMIM betont zudem das Auftreten von Virilisierung, adrenogenitalem Syndrom, Salzverlustkrisen und metabolischen Entgleisungen als typische Merkmale dieser Erkrankung. Alle Formen des 21-Hydroxylase-Mangels beeinträchtigen die Produktion von Cortisol und Aldosteron. Die Substanzen, die normalerweise zur Bildung dieser Hormone verwendet werden, reichern sich an und werden in Androgene, also männliche Sexualhormone, umgewandelt. Die übermäßige Produktion von Androgenen führt bei Menschen mit 21-Hydroxylase-Mangel zu Anomalien der sexuellen Entwicklung.
Die Diagnostik umfasst typischerweise das Neugeborenenscreening mittels 17 Hydroxyprogesteron Bestimmung, ergänzt durch endokrinologische Funktionsdiagnostik und molekulargenetische Analyse des CYP21A2-Gens zur Sicherung der Diagnose und zur differenzierten genetischen Beratung. Das therapeutische Management basiert auf einer lebenslangen Substitution mit Gluko- und bei Bedarf Mineralokortikoiden sowie der Prävention adrenal ausgelöster Krisen; darüber hinaus ist eine multidisziplinäre Betreuung essenziell, um Wachstumsverlauf, Fertilität und metabolische Langzeitrisiken zu optimieren.
(Concolino et al., 2025, PMID: 39911519; Nokoff et al., PMID: 39836622, NimKarn et al., PMID: 20301350, GeneReviews® updated 2016 Feb 4 )