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Die spinale Muskelatrophie (SMA) gehört mit einer Inzidenz von über 1:10.000 und einer Carrier-Häufigkeit von ca. 1:35-50 zu den häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Krankheiten. Sie ist durch Muskelschwäche und -atrophie gekennzeichnet, die auf eine fortschreitende Degeneration und den irreversiblen Verlust der Vorderhornzellen im Rückenmark (d. h. der unteren Motoneuronen) und der Kerne im Hirnstamm zurückzuführen sind. Die klinische Manifestation reicht von schwerer frühkindlicher Hypotonie bis zu milderen, im Erwachsenenalter beginnenden Formen. Ursächlich ist ein biallelischer Funktionsverlust des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron-Gen). Die beiden extrem homologen Gene SMN1 und SMN2 liegen zusammen in einer 500 kb großen, invers duplizierten Region im Chromosomenbereich 5q13, wobei die SMN1-Kopie telomerwärts und die SMN2-Kopie zentromerwärts liegt. Mehr als 95% der SMA-Patienten tragen eine homozygote Deletion des SMN1-Gens. Nur bei 2-5% der Patienten liegt eine heterozygote Deletion des SMN1-Gens (Deletion auf nur einer der beiden SMN1-Genkopien) zusammen mit einer Punktmutation auf der zweiten elterlichen SMN1-Genkopie vor. Etwa 2-5% der SMA-Überträger, sog. stille Überträger („Silent Carrier“), tragen zwei SMN1-Kopien auf einem Allel und keine SMN1-Kopie auf dem anderen Allel (Genotyp: SMN1[2+0]). Aufgrund der Häufigkeit der SMN1-Deletion erfolgt im Rahmen der genetischen Diagnostik zunächst eine Exon-Quantifizierung des SMN1- und SMN2-Gens mittels MLPA-Analyse (Multiplex-ligation-dependent-product-amplification-Analyse) gefolgt von ggf. einer allelspezifischen Sequenzierung des SMN1-Gens. Das paraloge SMN2-Gen exprimiert einen geringen Anteil an voll-funktionsfähigem SMN‑Protein, wirkt jedoch als entscheidender Modifikator, denn eine höhere Anzahl an SMN2-Genkopien korreliert typischerweise mit milderen klinischen Verläufen. Klinisch unterschiedet man anhand des Alters bei Symptombeginn sowie der maximal erreichten motorischen Fähigkeiten 4 Formen:
Typ I (Werdnig-Hoffmann):
Beginn: vor dem 6. Lebensmonat.
Klinik: schwere, symmetrische proximale Muskelschwäche; ausgeprägte Hypotonie; fehlende oder stark reduzierte Muskeleigenreflexe; frühzeitige Ateminsuffizienz; häufig Schluckstörungen und Gedeihprobleme.
Verlauf: rasche Progredienz; unbehandelt keine selbstständige Sitzfähigkeit; hohe Mortalität im frühen Kindesalter.
Typ II (intermediärer Typ):
Beginn: zwischen 6 und 18 Monaten.
Klinik: Kinder können sitzen, aber nie selbstständig stehen oder gehen; proximale Schwäche, Tremor der Finger, häufig Skoliose; respiratorische Schwäche ist typisch.
Verlauf: langsame Progression mit zunehmender orthopädischer und pulmonaler Komplikation. Sitzen, aber kein freies Gehen wird erlernt.
Typ III (Kugelberg-Welander):
Beginn: Kindheit bis Jugendalter.
Klinik: Freies Laufen wird erlernt; proximale Muskelschwäche tritt schleichend auf, v.a. an den Beinen; häufig Gangstörungen, Schwierigkeiten beim Treppensteigen; mögliche spätere Mobilitätseinschränkung bis zur Rollstuhlpflichtigkeit.
Verlauf: langsamer, deutlich milder als Typ I/II.
Typ IV: (adulte SMA):
Beginn: Erwachsenenalter.
Klinik: leichte bis moderate proximale Muskelschwäche mit erhaltener Gehfähigkeit und variabler Progredienz; kaum respiratorische Beteiligung; keine signifikanten motorischen Entwicklungsstörungen
Verlauf: sehr langsam progredient, normale Lebenserwartung.
Eine effektive Behandlung erfolgt multidisziplinär. Es stehen molekulare Therapien wie Spinraza® (Nusinersen), Evrysdi® (Risdiplam) oder Onasemnogene Abeparvovec-Xioi (Zolgensma®) zur Verfügung, die den Progress der Erkrankung verlangsamen und sogar zu einem Zugewinn an motorischen Fähigkeiten führen können. Entscheidend für den Therapieerfolg ist hierbei ein möglichst früher Therapiebeginn, optimalerweise vor dem Einsetzen der Neurodegeneration mit Verlust von motorischen Fähigkeiten. Daher ist die SMA seit dem 1. Oktober 2021 ist auch Teil des Neugeborenenscreenings. Das Neugeborenenscreening ermöglich eine frühzeitige Therapieeinleitung und verbessert nachweislich den Verlauf und die Prognose.